Новости и информация

　　Диабет первого типа (T1D) — это сложное аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-клетками, которое приводит к разрушению β-клеток поджелудочной железы и недостаточной секреции инсулина. До открытия инсулина в 1921 году пациенты с T1D умирали в течение одного-двух лет после постановки диагноза; однако с момента открытия и массового производства инсулина T1D перестал быть неизлечимым заболеванием. Тем не менее, со временем у многих пациентов всё же развиваются осложнения, включая сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатию, нейропатию и болезни почек.

　　Т1Д представляет собой сочетание генетического риска и экологических триггеров, обусловленное иммунным ответом В-клеток и Т-клеток на собственные β-клетки и продуктами этого ответа. Клиническая стадия Т1Д делится на три этапа: первый этап характеризуется наличием двух или более аутоантител к поджелудочной железе при нормальном уровне глюкозы в крови; второй этап — это аутоиммунный процесс в поджелудочной железе с нарушением уровня глюкозы в крови, проявляющийся двумя или более аутоантителами; третий этап — клинический диагноз симптоматического Т1Д.

　　На основе успешных экспериментов с крысиным моделью диабета 1 типа (T1D) одним из первых подходов к иммуномодуляции стало использование циклоспорина — ингибитора кальциневрина. Из 30 пациентов, начавших лечение в течение шести недель после постановки диагноза, 16 достигли нормального уровня С-пептида и стали пациентами, не зависящими от инсулина; это был беспрецедентный результат. Также было продемонстрировано благоприятное действие комбинированного лечения новообразованного T1D кортикостероидами и ежедневным приёмом азатиоприна. Несмотря на то, что эти методы не применяются из-за побочных эффектов, данные исследования остаются важными для подтверждения потенциала иммуномодуляции при T1D.

　　С того времени было проведено множество исследований в области иммунотерапии, направленных на уменьшение числа ключевых иммунных клеток, участвующих в патологическом процессе, а также на снижение потери β-клеток, продуцирующих цитокины. Некоторые успешные неспецифические иммунотерапевтические подходы даже замедлили развитие СД1, что открывает перспективы для дальнейших исследований.

　　Иммунопатология Т1Д

　　Генетика, возраст и специфичность антиген-антитела являются факторами риска развития Т1Д; среди предрасполагающих факторов выделяют повышенную реакцию Т- и В-клеток на инсулярные антигены, нарушение иммунной регуляции, а также врождённое воспаление, нарушающее иммунную регуляцию и гомеостаз.

　　Генетика является ключевым фактором в патогенезе и прогрессировании Т1Д.

　　Несмотря на то, что у 85% пациентов с диабетом 1 типа отсутствует семейный анамнез, имеется достаточное количество доказательств того, что генетические факторы обусловливают предрасположенность к диабету 1 типа. Генетические доказательства получены в результате исследований семейного анамнеза и широкомасштабных ассоциативных исследований всего генома (GWAS). В семьях, где есть члены с диабетом 1 типа, средний пожизненный риск для братьев и сестёр составляет 6–7%, тогда как в общей популяции этот риск равен 0,4%. Кроме того, у монозиготных близнецов риск развития диабета 1 типа превышает 70%.

　　Регион HLA на коротком плече 6-й хромосомы отвечает за 50% генетической ассоциации с Т1Д. Регион HLA соответствует главному комплексу гистосовместимости (MHC) и кодирует клеточные поверхностные рецепторы, которые представляют антигены Т-клеткам. В случае Т1Д наибольшая связь обнаружена между аллелями HLA-II — HLA-DR и HLA-DQ — и наиболее высокорисковыми генотипами DR3-DQ2 и DR4-DQ8, а также с защитным генотипом DQ*0602. В частности, пациенты с Т1Д являются носителями аллелей HLA-DR3, DQB1*0201 (DR3-DQ2) или DR4, DQB1*0302 (DR4-DQ8). Кроме того, GWAS выявили более 60 моноклеточных полиморфизмов (SNPs), локализованных вне регионов HLA и ассоциированных с восприимчивостью к Т1Д.

　　Этиология

　　По мере роста частоты Т1Д вклад высокорисковых гаплотипов HLA уменьшается, что свидетельствует о том, что только генетика недостаточна для объяснения развития Т1Д. Факторами риска являются кишечные вирусные инфекции и быстрый набор веса в раннем возрасте. Кишечная микробиота также рассматривается как фактор риска; недостаток микробного разнообразия и/или изменения в составе микробиоты, по-видимому, повышают риск развития Т1Д.

　　Иммунопатология

　　Исследования показывают, что некоторые иммунные характеристики, связанные с Т1Д, сохраняются на протяжении всего течения заболевания, тогда как другие иммунные характеристики проявляются лишь на определённых стадиях болезни. Сниженная реакция обычных CD4+Т-клеток на IL-2, усиленное размножение переходных В-клеток и повышение цитотоксической активности NK-клеток — это примеры постоянных иммунных характеристик, наблюдаемых при первичном появлении единственного аутоантитела и сохраняющихся на протяжении всего прогрессирования заболевания. Напротив, увеличение частоты фолликулярных помощников Т-клеток и периферических помощников Т-клеток обнаруживается по мере прогрессирования заболевания после первоначального нарушения иммунной регуляции; повышенная устойчивость эффекторных Т-клеток к подавлению, опосредованному Treg, и более выраженная дифференцировка NK-клеток в поздней стадии — это приобретённые иммунные характеристики, возникающие в период перехода к явной клинической форме диабета.

　　Аналогичным образом, было обнаружено усиление реакции Т-клеток на IL-6 и увеличение числа В-клеток, не реагирующих на этот цитокин, однако это проявлялось только после начала клинического заболевания. Интересно, что реакция В-клеток на сигналы IL-21 или BCR носит динамический характер: у субъектов высокого риска, имеющих положительные тесты на аутоантитела, реакция усиливается, тогда как у пациентов с клиническим диагнозом и подтверждённым диагнозом Т1Д она ослабевает. Частота В-клеток, не реагирующих на указанные сигналы, также изменяется динамично: до начала заболевания её уровень снижается, тогда как при Т1Д она повышается. Таким образом, некоторые иммунные изменения могут происходить в начале заболевания или близко к его началу и оказывать влияние на общий риск развития болезни.